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Caratteristiche, struttura e funzioni del dominio SH2
il Dominio SH2 (Src Homology 2) è un dominio proteico altamente conservato in evoluzione e presente in più di 100 diverse proteine, la più importante delle quali è l'oncoproteina src, coinvolta nel processo di trasduzione del segnale all'interno della cellula.
La funzione del dominio è il legame alle sequenze di tirosina fosforilate in proteine bianche; questa unione innesca una serie di segnali che regolano l'espressione dei geni. Questo dominio è stato trovato anche nell'enzima tirosina fosfatasi.
Generalmente i domini SH2 sono trovati insieme ad altri domini che sono stati associati a percorsi di trasduzione del segnale. Una delle interazioni più comuni è la connessione al dominio SH2 e SH3, che sembra essere coinvolto nella regolazione dell'interazione con sequenze ricche di proline.
Le proteine possono contenere un singolo dominio SH2 o più di uno, come nel caso della proteina GAP e della subunità p85 del phosphoinositol 3-kinases.
Il dominio SH2 è stato ampiamente studiato dall'industria farmaceutica al fine di generare farmaci per combattere malattie come cancro, allergie, malattie autoimmuni, asma, AIDS, osteoporosi, tra gli altri.
indice
- 1 caratteristiche
- 2 Struttura
- 3 funzioni
- 4 Evoluzione
- 5 implicazioni cliniche
- 5.1 Linfoproliferativo legato a X
- 5.2 Agammaglobulinemia legata al cromosoma X.
- 5.3 Sindrome di Noonan
- 6 riferimenti
lineamenti
Il dominio SH2 consiste di circa 100 aminoacidi collegati a domini catalitici. L'esempio più ovvio sono gli enzimi tirosin-chinasi, che sono responsabili della catalisi del trasferimento di un gruppo fosfato dall'ATP ai residui di amminoacidi tirosina.
Inoltre, i domini SH2 sono stati segnalati in domini non catalitici come crk, grb2 / sem5 e nck.
I domini SH2 sono presenti negli eucarioti superiori ed è stato suggerito che compaiano anche nel lievito. Per quanto riguarda i batteri, in Escherichia coli È stato segnalato un modulo che ricorda i domini SH2.
La proteina src è la prima tirosina chinasi scoperta, che quando mutata è probabilmente coinvolta nella regolazione dell'attività della chinasi e anche nel promuovere le interazioni di queste proteine con altri componenti all'interno della cellula.
Dopo la scoperta dei domini nella proteina SCR, il dominio SH2 è stato identificato in un numero significativo di proteine altamente varie, tra cui proteine tirosina chinasi e fattori di trascrizione.
struttura
La struttura del dominio SH2 è stata rivelata dall'uso di tecniche come la diffrazione dei raggi X, la cristallografia e la risonanza magnetica nucleare (NMR), trovando modelli comuni nella struttura secondaria dei domini SH2 studiati.
Il dominio SH2 ha cinque motivi altamente conservati. Un dominio generico consiste in un centro di fogli β con piccole porzioni adiacenti di fogli β antiparalleli, fiancheggiati da due α eliche.
I residui amminoacidici su un lato della foglia e nella regione terminale N αA sono coinvolti nella coordinazione del legame dei peptidi. Tuttavia, il resto delle caratteristiche delle proteine è abbastanza variabile tra i domini studiati.
Nella porzione terminale di carbonio, un residuo di isoleucina si trova nella terza posizione e forma una tasca idrofobica sulla superficie del dominio SH2.
Una caratteristica importante è l'esistenza di due regioni, ciascuna con una funzione particolare. La zona situata tra la prima α-elica e il β-foglio è il sito di riconoscimento della fosfotirosina.
Inoltre, la regione tra il foglio β e l'α-elica del carbonio terminale formano una regione responsabile dell'interazione con i residui carboniosi terminali della fosfotirosina.
funzioni
La funzione del dominio SH2 è il riconoscimento dello stato di fosforilazione nei residui di tirosina di amminoacidi. Questo fenomeno è cruciale nella trasduzione dei segnali, quando una molecola localizzata all'esterno della cellula viene riconosciuta da un recettore sulla membrana e processata all'interno della cellula.
La trasduzione del segnale è un evento estremamente importante nella regolazione, in cui la cellula risponde ai cambiamenti nel suo ambiente extracellulare. Questo processo avviene grazie alla trasduzione di segnali esterni contenuti in alcuni messaggeri molecolari attraverso la sua membrana.
La fosforilazione della tirosina porta all'attivazione sequenziale delle interazioni proteina-proteina, che si traduce in un cambiamento nell'espressione genica o nella risposta cellulare alterata.
Le proteine che contengono i domini SH2 sono coinvolte in percorsi regolatori legati a processi cellulari indispensabili, come il riarrangiamento del citoscheletro, l'omeostasi, le risposte immunitarie e lo sviluppo.
evoluzione
La presenza del dominio SH2 è stata riportata nell'organismo unicellulare primitivo Monosiga brevicollis. Si pensa che questo dominio si sia evoluto come unità di segnalazione invariante con l'apparenza della fosforilazione di tirosina.
Si ipotizza che la disposizione ancestrale del dominio servisse a dirigere le chinasi verso i loro substrati.Pertanto, con l'aumento della complessità negli organismi, i domini SH2 acquisirono nuove funzioni nel corso dell'evoluzione, come la regolazione allosterica del dominio catalitico delle chinasi.
Implicazioni cliniche
Linfoproliferativo legato a X
Alcuni domini SH2 mutati sono stati identificati come causa di malattie. Le mutazioni nel dominio SH2 in SAP causano la malattia linfoproliferativa legata all'X, che causa un alto aumento della sensibilità a determinati virus e quindi una proliferazione incontrollata delle cellule B.
La proliferazione è generata perché la mutazione dei domini SH2 causa fallimenti nelle vie di segnalazione tra le cellule B e T, che porta a infezioni virali e crescita incontrollata delle cellule B. Questa malattia ha un alto tasso di mortalità.
Agammaglobulinemia legata al cromosoma X.
Allo stesso modo, le mutazioni sferiche nel dominio SH2 della protein chinasi di Bruton sono responsabili di una condizione chiamata agammaglobulinemia.
Questa condizione è legata al cromosoma X, è caratterizzata dalla mancanza di cellule B e da una forte diminuzione delle concentrazioni di immunoglobuline.
Sindrome di Noonan
Infine, le mutazioni nella regione terminale N del dominio SH2 nella proteina tirosina fosfatasi 2 sono la causa della sindrome di Noonan.
Questa patologia è principalmente caratterizzata da malattie cardiache, bassa statura a causa della ridotta velocità di crescita e anomalie facciali e scheletriche. Inoltre, la condizione può presentare ritardo mentale e psicomotorio in un quarto dei casi studiati.
riferimenti
- Berg, J. M., Stryer, L., & Tymoczko, J. L. (2007). biochimica. Ho invertito.
- Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domini SH2: modulatori dell'attività di tirosina chinasi non recettore. Parere corrente in biologia strutturale, 19(6), 643-649.
- Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Domains: struttura, meccanismi e applicazioni. Springer.
- Sawyer, T. K. (1998). Domini Src-2: struttura, meccanismi e scoperta di farmaci. Scienza del peptide, 47(3), 243-261.
- Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 proteine di segnalazione. Opinione corrente in genetica e sviluppo, 4(1), 25-30.