Sintomi, cause, trattamenti della sindrome di Noonan

il Sindrome di Noonan (SN) è un disturbo di tipo genetico poiché è trasmesso da genitori a figli, essendo di ereditarietà monogenica autosomica dominante. Ciò significa che, con un solo genitore che contiene il gene affetto, il bambino può sviluppare la malattia. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Grazie ai recenti progressi, siamo stati in grado di scoprire i geni coinvolti in questa malattia e in altri comorbidi. L'ultima ricerca cataloga la sindrome di Noonan come sottotipo in un ampio spettro di malattie chiamate "famiglia delle sindromi neuro-cardio-facio-cutanee". Neurofibromatosi di tipo 1, la sindrome cardiofacocutanea o sindrome di Costello, tra gli altri, fanno anche parte di questa categoria.

Jacqueline Noonan era un cardiologo pediatrico che ha studiato un numero di pazienti con cardiopatia congenita.

Nel 1963 ha pubblicato "no malformazioni cardiache associate nei bambini con cardiopatia congenita", che ha descritto in dettaglio un gruppo di bambini che si presentano con un fenotipo caratteristico del viso, bassa statura e deformità nella gabbia toracica, così come i problemi cardiaci. Questi bambini hanno sofferto ciò che a posteriori sarebbe stato chiamato sSindrome di Noonan.

Tuttavia, in primo luogo è stato chiamato "Turner degli uomini" pensando che fosse la sindrome di Turner, fino a quando si è scoperto che quest'ultima nata da cambiamenti nei cromosomi sessuali.

Uno studente Jacqueline Noonan, il dottor John Opitz, ha iniziato ad usare il termine "sindrome di Noonan" quando rilevati in alcuni bambini gli stessi tratti che Noonan aveva descritto in precedenza nel loro lavoro.

Così, nel 1971, questa denominazione cominciò ad essere riconosciuta ufficialmente. Gli scienziati si sono gradualmente resi conto delle differenze tra questo disturbo e altri associati e sono state fatte diagnosi diverse.

Già negli anni '90, quando una zona del genoma che sembra influenzare l'origine della sindrome di Noonan, che è stato facilitando il suo riconoscimento come un disturbo distinto da altre condizioni che è stato rilevato era confuso.

Grazie a diversi studi, i marcatori sono stati scoperti in una zona del cromosoma 12 chiamata NS1, e più tardi ha scoperto che questa malattia è geneticamente eterogenea (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). A poco a poco stavano definendo più geni coinvolti e i loro prodotti, che sono collegati ai segni e ai sintomi che descriveremo qui.

prevalenza

Approssimativamente è noto che compare tra 1 su 1000 o 2500 nascite in tutto il mondo. Colpisce entrambi i sessi allo stesso modo (McGovern, 2015).

Secondo Ballesta-Martinez (2010), la percentuale dei casi di sindrome di Noonan non è ancora noto, tuttavia, casi familiari sono stati documentati tra il 30 e il 75%. In quest'ultima, la trasmissione è principalmente materna mentre la mutazione della trasmissione allelica è di solito del padre.

cause

Il meccanismo che spiega l'aspetto di questa sindrome non è ancora del tutto noto. Sembra essere associato a mutazioni nelle vie di trasduzione del segnale dei geni RAS, MEK, RAF e ERK; che hanno un ruolo essenziale nella proliferazione cellulare.

Il 50% dei pazienti ha anche mutazioni nel gene PTPN11, mentre il 13% li ha nel gene SOS1 e tra il 5 e il 17% dei casi compare nel gene RAF1. Meno comunemente, sono state rilevate mutazioni anche nei geni NRAS, KRAS, BRAF e MAP2K1 (McGovern, 2015).

dimostrazioni

Il modo in cui viene espresso può essere molto variabile (Ballesta-Martínez, 2010). La sindrome di Noonan inizia a manifestarsi dalla nascita, sebbene l'età influenzi il fenotipo facciale. Quindi è più evidente nell'infanzia e si attenua nuovamente quando raggiunge l'età adulta (McGovern, 2015).

- Dimensioni ridotte (esistenti in circa l'80% dei pazienti), che diventano più evidenti nell'adolescenza.

- Cardiopatia congenita: compaiono nell'80% dei pazienti. È correlata a deformità toracica, stenosi polmonare valvolare e cardiomiopatia ipertrofica tra le altre condizioni.

- Per quanto riguarda gli aspetti neurologici, è possibile trovare in questi pazienti: disturbi convulsivi, ipotonia o neuropatia periferica.

- In alcuni casi (circa il 25%) potrebbe apparire un deficit intellettuale. Anche se di solito sono di solito leggermente al di sotto della media, con un punteggio QI di 86,1 (la media è compresa tra 90 e 110 punti).

- Ritardo psicomotorio.

- dismorfismi craniofacciali, come ipertelorismo (eccessiva separazione delle orbite oculari) e ponte nasale elevato.

- Fessure palpebrali inclinate verso il basso.

- Problemi di articolazione linguistica: influenzati dalla morfologia del palato (palato ogivale), problemi dentali e scarso controllo della lingua.

- Collo corto e pieghe.

- Strabismo e errori di rifrazione (problemi visivi causati da alterazioni della forma degli occhi tipiche di questa sindrome).

- Ambliopia o occhio pigro.

- Anomalie dell'orecchio esterno, che possono includere orecchie basse, cuscinetti auricolari ruotati, orecchie sporgenti o elica spessa.

- perdita dell'udito

- Alterazioni scheletriche (Ballesta Martínez, 2010). Essere in grado di presentare la scoliosi o il torace nella chiglia, il che probabilmente fa sì che i polmoni e il cuore dell'individuo non funzionino correttamente e la fatica più facilmente.

- L'ipermobilità delle articolazioni è frequente, essendo presente in più del 50% delle persone colpite.

- Diatesi emorragica o maggiore facilità di sanguinamento. Presente in circa il 55% delle persone colpite. Possono verificarsi anche alterazioni della coagulazione e della funzione piastrinica (Ballesta-Martínez, 2010).

- Nel 25% dei pazienti può verificarsi epatosplenomegalia (ingrossamento della milza e fegato).

- Effetti genito-urinari: come criptorchidismo negli uomini, il che significa che i testicoli non discendono completamente durante lo sviluppo. Circa nel 10% dei pazienti possono verificarsi alterazioni nei reni.

- Problemi nella pelle: come linfedema, in cui la pelle appare infiammata o piegata a seguito di un accumulo di linfa all'interno del tessuto sottocutaneo. Hanno anche, nel 67%, rilievi eccezionali sulle dita delle mani e dei piedi; o cheratosi follicolare (pelle ruvida) del 14%. Si possono anche osservare macchie di Nevus, lentiggini o "café con leche".

- Niemczyk e altri hanno proposto nel 2015 che una percentuale significativa di bambini con sindrome di Noonan presentasse incontinenza urinaria durante il giorno (36,4%), enuresi notturna (27,3%) e incontinenza fecale (11,1%). Qualcosa che sembra scomparire quando arriva la pubertà.

Come viene rilevato?

Un segno iniziale fondamentale è la dimensione del bambino alla nascita, in quanto sono in genere un po 'più piccoli della media. Come vedremo più avanti, il peso potrebbe essere più alto in alcuni casi a causa dell'accompagnamento della displasia linfatica (Ballesta-Martínez, 2010).

Innanzitutto, coloro che sono affetti da questa sindrome devono sottoporsi ad una valutazione approfondita per determinare l'esistenza e / o gli aspetti della malattia. Un esame neurologico, fisico e genetico dettagliato è essenziale. Si consigliano i seguenti test:

- Storia familiare attenta: esplorare se ci fossero altri casi precedenti di cardiopatia congenita, bassa statura, caratteristiche facciali inusuali o ritardo mentale nei genitori o nei fratelli della persona colpita.

- Valutazione del livello di sviluppo: identificare se ci sono ritardi. È utile superare un test che esamina il quoziente intellettuale (QI).

- Raggi X del torace e della schiena.

- Valutazione cardiaca con elettrocardiografia ed ecocardiografia: È importante consultare un cardiologo se sospetti l'esistenza di questa sindrome.

- Test oftalmologici e audiologici.

- Ultrasuoni renali.

- Risonanza magnetica del cervello e cervicale se ci sono sintomi neurologici.

- Pannello per la coagulazione del sangue.

- Un modo per confermare la diagnosi può essere facendo un Test del DNA dei geni causativi noti.

Va notato che non deve essere confuso con: sindrome di Costello, sindrome di Turner, LEOPARD, sindrome alcolica fetale, sindrome di Williams o ritardo della crescita (McGovern, 2015).

complicazioni

- Nella fase prenatale, la cosa normale è che non ci sono complicazioni. Tuttavia, in alcuni casi più gravi può comparire polidramnios (mancanza di assorbimento da parte del feto di liquido amniotico, rimanendo troppo di esso); edema fetale, igroma cistico (tumore che nasce in testa o al collo) o displasia valvolare polmonare.

- Piccolo aumento del rischio di sviluppare il cancro, poiché vi sono mutazioni nel gene RAS e nel PTPN11 associate alla sindrome di Noonan e alla comparsa di alcuni tipi di cancro.

- Probabilità di sviluppare disturbi mieloproliferativi e leucemia mielomonocitica.

La prima causa di mortalità di questa malattia dipende dall'esistenza e dal tipo di malattie vascolari congenite.

- Può essere associato a bassa autostima o depressione (Ballesta-Martínez, 2010).

trattamento

Il trattamento della Sindrome di Noonan dipenderà dai sintomi che compaiono e dalla loro gravità. L'intervento si concentra principalmente su:

- Trattamento cardiaco: È importante che la funzione cardiaca sia esaminata periodicamente. I farmaci normalmente efficaci sono usati per alleviare i problemi cardiaci. Se il coinvolgimento coinvolge le valvole del cuore, la chirurgia può essere appropriata.

- Trattamento per ritardo della crescita o problemi psicomotori: in molti casi, i livelli di ormone della crescita sono inferiori al normale, da quanto è stato dimostrato efficace terapia con ormone della crescita somatotropina (Norditropin).

Romano al (1996) hanno studiato la risposta dell'ormone della crescita in bambini con questa sindrome per circa 4 anni, notando che un miglioramento significativo in altezza, si verifica anche la metà dei partecipanti in età adulta superare l'altezza prevista.

In un primo momento si pensava che migliorata solo in casi di pazienti senza mutazione nel PTPN11, ma le prove dimostrano che l'uso a lungo termine è utile in tutti i pazienti.

- Cibo adeguato: Questa sindrome causa spesso problemi all'individuo nella dieta. Nel neonato potrebbe essere necessario impiantare un sondino nasogastrico o una gastrostomia.

- Trattare le difficoltà di apprendimento: con programmi educativi personalizzati adattati al bambino. Se rilevato da un'età molto giovane, è essenziale stimolarlo creando un ambiente arricchito per esso.

- Chirurgia dell'occhio: È importante avere esami almeno ogni due anni, poiché è comune avere problemi di vista in queste condizioni. In alcuni casi, come la cataratta, potrebbe essere necessario un intervento chirurgico.

- Trattare sanguinamento anormale: Per questo, dovresti evitare l'acido acetilsalicilico (aspirina) e i prodotti che lo contengono. A seconda delle condizioni di ogni persona, il medico può prescrivere farmaci per regolare la coagulazione del sangue.

- Migliora i problemi linfatici: Anche se il sintomo non è così comune, è necessario tenerne conto poiché, avendo cause diverse in ogni interessato, può essere complicato stabilire un trattamento corretto.

Nel caso in cui il liquido si accumuli intorno ai polmoni e al cuore, potrebbe essere necessario inserire un tubo nel torace per drenare il liquido. Se il problema persiste, è necessario ricorrere alla chirurgia.

- Risolvi le alterazioni del tratto genitale e delle vie urinarie: Se il problema riguarda i testicoli che non sono discesi, la chirurgia verrà probabilmente consigliata. Si raccomanda di fare questa opzione prima che il bambino inizi la scuola.

Se si tratta di una infezione del tratto urinario, il medico prescriverà gli antibiotici necessari. Al contrario, se parliamo di malfunzionamento del testicolo, può essere utilizzata la sostituzione del testosterone.

Ci sono attualmente molte organizzazioni e associazioni che offrono supporto alle persone colpite e alle famiglie con sindrome di Noonan, come la Noonan Syndrome Association spagnola, la Noonan Syndrome Civil Association in Argentina o la Noonan Syndrome Association in Cantabria, per citare solo alcuni

prevenzione

Poiché questa malattia è genetica, la prevenzione si concentra su questo aspetto. Ci sono casi in cui le mutazioni si verificano per la prima volta (casi de novo), tuttavia coprono meno dell'1% e non è ancora noto esattamente quali fattori lo inducano.

Il paziente affetto avrà un rischio del 50% in ciascuna gravidanza di trasmettere questo disturbo alla prole, quindi la persona dovrebbe conoscere queste informazioni quando si considera di allevare una famiglia. Se il difetto molecolare è stato rilevato, uno studio genetico prenatale può essere condotto in future gravidanze.

L'essenziale è rilevare i sintomi il più presto possibile, soprattutto se esiste già una storia familiare di questa sindrome.

riferimenti

1. Ballesta-Martínez, M.J. e Guillén-Navarro E. (2010). Sindrome di Noonan. Protocollo diagnostico pediatrico 1: 56-63.
2. Carcavilla, A., Santomé, L. e Ezquieta B. (2013). DALLA CLINICA AL GENE, O DAL GENE ALLA CLINICA? Sindrome di Noonan. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Incontinenza in persone con Sindrome di Noonan. J Pediatr Urol. 11 (4): 201. E1-5.
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6. Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. e Noto R.A. (1996). Terapia dell'ormone della crescita nella sindrome di Noonan: l'esperienza dello studio nazionale sulla crescita cooperativa. The Journal of Pediatrics, 128 (5): S18 - S21.
7. Wikipedia. (N.d.). Estratto il 6 giugno 2016 dalla sindrome di Noonan.