Funzioni, tipi e malattie dei lisosomi

il lisosomi sono particelle membranose situate tra i mitocondri e i microsomi che contengono un'ampia gamma di enzimi digestivi (circa 50) utilizzati principalmente per la digestione e l'eliminazione di organelli eccessivi o usurati, particelle di cibo e virus o batteri.

Usando un termine più colloquiale, si potrebbe dire che i lisosomi sono come lo stomaco della cellula.

I lisosomi sono circondati da una membrana composta da fosfolipidi che separano l'interno dei lisosomi dall'ambiente esterno della membrana. I fosfolipidi sono le stesse molecole cellulari che formano la membrana cellulare che circonda l'intera cellula. I lisosomi hanno dimensioni variabili da 0,1 a 1,2 micron.

Le sue funzioni specifiche includono:

• la digestione di macromolecole da fagocitosi, endocitosi e autofagia.
• la digestione di batteri e altri materiali di scarto.
• la riparazione del danno alla membrana plasmatica che agisce come una membrana patch.
• e apoptosi.

Sono spesso indicati come "sacchetti suicidi" a causa del loro ruolo nell'autolisi.

Scoperta dei lisosomi

I lisosomi furono scoperti dal citologo e biochimico belga Christian René de Duve negli anni '50. De Duve ottenne una parte del premio Nobel per la medicina nel 1974 per la sua scoperta di lisosomi e altri organelli noti come perossisomi.

De Duve scoprì i lisosomi con metodi biochimici e usando la microscopia elettronica. Questa scoperta di base ha portato alla comprensione corrente di diversi disturbi ereditari causati da proteine ​​lisosomiali difettose, tra cui la malattia di Tay-Sach e la malattia di Gaucher.

tipo

Ricerche recenti suggeriscono che ci sono due tipi di lisosomi: lisosomi secretori e convenzionali.

Lisosomi secretori

I lisosomi secretori si trovano, anche se non esclusivamente, in diverse cellule del sistema immunitario, come i linfociti T, derivati ​​dalla linea cellulare ematopoietica.

I lisosomi secretori sono una combinazione di lisosomi convenzionali e granuli secretori. Differiscono dai lisosomi convenzionali in quanto contengono il particolare prodotto secretorio della cellula in cui risiedono.

I linfociti T, ad esempio, contengono prodotti secretori (perforina e granzymes) che possono attaccare sia le cellule infette che quelle tumorali.

Le "cellule combinate" del lisosoma secretorio contengono anche le idrolasi, le proteine ​​di membrana e hanno la facilità di regolazione del pH dei lisosomi convenzionali. Questa funzione regolatrice mantiene un ambiente acido in cui i prodotti secretori sono mantenuti in una forma inattiva.

I lisosomi secretori maturi si muovono all'interno del citoplasma alla membrana plasmatica. Qui sono tenuti in modalità standby con potenti secrezioni di "testate" inattive ma pronte.

Quando la cellula T linfocitaria si concentra perfettamente sulla cellula bersaglio, la secrezione viene "innescata" e le modifiche ambientali e chimiche, incluso il pH, attivano le secrezioni prima di bloccare il bersaglio.

Tutto ciò viene fatto con un controllo preciso della posizione e dei tempi, non solo per massimizzare l'effetto sul bersaglio, ma anche per minimizzare il danno collaterale alle cellule amiche vicine.

I disordini geneticamente controllati dei lisosomi secretori possono portare a una alterata sintesi piastrinica, un tipo di immunodeficienza e ipopigmentazione.

Lisosomi convenzionali

I lisosomi risiedono nella cellula come organelli riutilizzabili e, quando avviene la divisione cellulare, ogni cellula figlia riceve una serie di lisosomi. Si pensa che il deposito di sostanze chimiche nel lisosoma possa essere "riempito" dalle forniture dell'apparato di Golgi.

Le sostanze chimiche sono prodotte nel reticolo endoplasmatico, modificate nell'apparato di Golgi e trasportate ai lisosomi nelle vescicole. La modifica nell'apparato di Golgi include una "etichettatura target" a livello molecolare che assicura che la vescicola sia consegnata a un lisosoma e non alla membrana plasmatica o altrove.

La "etichetta" viene restituita all'apparato Golgi per il riutilizzo. Il materiale di 3 diverse fonti richiede lo smontaggio e il riciclaggio. I substrati di due di queste fonti entrano nella cellula dall'esterno e il terzo proviene dall'interno.

Dall'esterno della cellula, il processo di endocitosi, inclusa la pinocitosi, ammette fluidi e piccole particelle attraverso la formazione, nella membrana plasmatica, di piccole cavità ricoperte di proteine. Questi sigilli formano vescicole ricoperte di proteine.

Ogni vescicola diventa un "endosoma precoce" e quindi un "tardo endosoma". Anche dall'esterno della cellula, la fagocitosi (alimentazione cellulare) porta particelle relativamente grandi (di solito a 250 nm), inclusi batteri e detriti cellulari.

La fagocitosi può essere eseguita da "cellule ordinarie", ma viene principalmente eseguita dai macrofagi che possono contenere fino a 1.000 lisosomi per cellula. La struttura risultante della fagocitosi è chiamata fagosoma.Dall'interno della cellula, gli autofagosomi sono responsabili della rimozione degli organelli, come i mitocondri e i ribosomi.

Funzioni dei lisosomi

Le principali funzioni dei lisosomi sono:

Digestione intracellulare

La parola lisosoma deriva da "liscio" (litico o digestivo) e "soma" (corpo). Vacuoli pinocitotiche, formate come risultato dell'assorbimento della sostanza fluida nei vacuoli cellulari o fagociti (formate dalla assorbimento di particelle solide nella cella), trasportano il materiale nella regione proteina lisosomiale.

Queste proteine ​​potrebbero subire la digestione all'interno della cellula come risultato di endocitosi. L'endocitosi comprende i processi di fagocitosi, pinocitosi e micropinocitosi.

La fagocitosi e la pinocitosi sono meccanismi attivi in ​​cui la cellula ha bisogno di energia per funzionare. Durante la fagocitosi da parte dei leucociti, l'assorbimento di ossigeno, l'assorbimento di glucosio e la disgregazione del glicogeno aumentano significativamente.

Nell'endocitosi si verifica la contrazione dei microfilamenti di actina e miosina presenti nel citoplasma periferico. Ciò fa in modo che la membrana plasmatica invada e formi il vacuolo endocitico. Le particelle ingerite racchiuse in membrane derivate dalla membrana plasmatica e che formano vacuoli sono talvolta fagosomi cellulari.

Dopo l'inserimento di una particella o grande corpo nella cellula per endocitosi e la formazione di una membrana phagosome fagosoma e lisosomi possono fondere per formare un unico grande vacuolo.

All'interno di questo vacuolo, gli enzimi lisosomiali iniziano il processo di digestione del materiale estraneo. Inizialmente lisosoma, noto come lisosoma primario, contiene il complesso enzima in uno stato inattivo, ma dopo la fusione con phagosome produce un lisosoma secondario con una morfologia differente ed enzimi attivi.

Dopo la digestione enzimatica, il materiale digerito si diffonde nell'iperplasma della cellula. Alcuni materiali possono rimanere nel vacuolo del lisosoma ingrandito. Questo vacuolo residuo è il corpo residuo, poiché contiene il residuo del processo digestivo.

Durante la fame anche i lisosomi digeriscono i materiali alimentari immagazzinati, cioè proteine, lipidi e glicogeno dal citoplasma e forniscono l'energia richiesta dalla cellula. La digestione delle proteine ​​di solito finisce al livello del dipeptide, che può passare attraverso la membrana e quindi essere digerito negli aminoacidi.

Digestione di sostanze intracellulari o autofagia

Molte componenti cellulari, come i mitocondri, vengono costantemente rimosse dalla cellula dal sistema lisosomiale. organelli citoplasmatici sono circondati da membrane reticolo endoplasmatico liscio, vacuoli formando, quindi enzimi lisosomiali sono scaricate in vacuoli autofagici e organelli sono digeriti.

L'autofagia è una proprietà generale delle cellule eucariotiche. Questi sono legati al rinnovo dei componenti cellulari.

La digestione dei mitocondri o di altre strutture cellulari fornisce una fonte di energia per queste cellule. Dopo la digestione della struttura cellulare, i vacuoli autofagici possono diventare corpi residui.

Hanno un ruolo nella metamorfosi

Recentemente, il ruolo del lisosoma è stato scoperto nella metamorfosi della rana. La scomparsa della coda larva girino rana è dovuta all'attività lisosomiale (cathepsins azione presenti nei lisosomi).

Aiutano nella sintesi delle proteine

Gli scienziati Novikoff ed Essner (1960) hanno suggerito il possibile ruolo dei lisosomi nella sintesi proteica. Nel fegato e nel pancreas di alcuni uccelli, i lisosomi sembrano essere più attivi e sviluppati, mostrando questa una possibile relazione con il metabolismo cellulare.

Aiutano nella fecondazione

Durante la fecondazione, la testa dello sperma secerne alcuni enzimi lisosomiali che aiutano nella penetrazione degli spermatozoi nello strato di vitellina dell'ovulo.

L'acrosoma contiene proteasi e ialuronidasi e abbondante fosfatasi acida. La ialuronidasi dispersa nelle cellule intorno all'ovocita e la proteasi digerisce la zona pellucida creando un canale attraverso il quale penetra il nucleo dello sperma.

Ha un ruolo nell'osteogenesi

È stato sostenuto che la formazione delle cellule ossee e anche la loro distruzione dipendono dall'attività lisosomiale. Allo stesso modo, l'invecchiamento cellulare e lo sviluppo partenogenetico sono correlati all'attività dei lisosomi.

Osteoclasti (cellule multinucleate) che rimuovono le ossa, lo fanno rilasciando enzimi lisosomiali che degradano la matrice organica. Questo processo è attivato dall'ormone paratiroideo.

Malformazione dei lisosomi

Un malfunzionamento dei lisosomi può portare a malattie. Ad esempio, quando il glicogeno assorbito dai lisosomi non viene digerito, si verifica la malattia di Pompe.

Rotture di lisosomi in cellule della pelle esposte alla luce solare diretta portano a cambiamenti patologici dopo la solarizzazione.Gli enzimi rilasciati da questi lisosomi distruggono le cellule dell'epidermide, provocando vesciche e quindi si verifica un distacco di uno strato di epidermide.

Autolisi di cartilagine e tessuto osseo

L'eccesso di vitamina A provoca l'avvelenamento da cellule. Interrompe la membrana lisosomiale, causando il rilascio di enzimi nella cellula e causando autolisi nella cartilagine e nel tessuto osseo.

Malattie lisosomiali

Malattie di Gaucher Tipi I, II e III

La malattia di Gaucher è il tipo più comune di disturbo da accumulo lisosomiale. I ricercatori hanno identificato tre tipi distinti di malattia di Gaucher in base all'assenza (tipo I) o alla presenza e all'estensione delle complicanze neurologiche (tipi II e III).

La maggior parte degli individui affetti ha tipo I, può presentare lividi, affaticamento cronico e un fegato e / o milza ingrossati in modo anormale (epatosplenomegalia).

La malattia di Gaucher di tipo II si verifica nei neonati e nei neonati ed è caratterizzata da complicanze neurologiche che possono includere spasmi muscolari involontari, difficoltà a deglutire e perdita di capacità motorie precedentemente acquisite.

La malattia di Gaucher di tipo III compare durante la prima decade di vita. Le complicanze neurologiche possono includere il deterioramento mentale, l'incapacità di coordinare i movimenti volontari e gli spasmi muscolari delle braccia, delle gambe o di tutto il corpo.

Tipi di malattia di Niemann-Pick A / B, C1 e C2

La malattia di Niemann-Pick consiste in un gruppo di disturbi ereditari legati al metabolismo dei grassi. Alcune caratteristiche comuni a tutti i tipi includono l'ingrossamento del fegato e della milza. I bambini con malattia di Niemann-Pick, di tipo A o C, sperimentano anche una perdita progressiva di capacità motorie, difficoltà di alimentazione, difficoltà di apprendimento progressivo e convulsioni.

Malattia di Fabry

I sintomi della malattia di Fabry di solito iniziano durante la prima infanzia o l'adolescenza, ma potrebbero non manifestarsi fino alla seconda o terza decade di vita.

I primi sintomi comprendono episodi di forte dolore bruciante nelle mani e nei piedi. Altri segni precoci possono includere una diminuzione della produzione di sudore, disagio quando si verificano temperature calde e l'aspetto di un'eruzione cutanea da rossastro a blu scuro, specialmente nell'area tra i fianchi e le ginocchia.

Malattia da deposito di glicogeno II (Malattia di Pompe)

La malattia di Pompe ha una forma ad insorgenza tardiva. I pazienti con la forma infantile sono i più gravemente colpiti. Anche se questi bambini spesso appaiono normali alla nascita, la malattia si verifica entro i primi due o tre mesi con debolezza muscolare rapidamente progressiva, diminuzione del tono muscolare (ipotonia) e un tipo di malattia cardiaca nota come cardiomiopatia ipertrofica.

Problemi di alimentazione e difficoltà respiratorie sono comuni. La forma giovanile / adulta si verifica tra il primo e il settimo decennio come debolezza muscolare progressivamente lenta o con sintomi di insufficienza respiratoria.

Gangliosidosi di tipo I (malattia di Tay Sachs)

Ci sono due forme principali della malattia di Tay Sachs: la forma classica o infantile e la forma ad insorgenza tardiva.

Negli individui con malattia infantile di Tay Sachs, i sintomi compaiono solitamente per la prima volta tra i tre ei cinque mesi di età. Questi possono includere problemi di alimentazione, debolezza generale (letargia) e un riflesso spavaldo esagerato in risposta a rumori forti e improvvisi. Ritardi motori e deterioramento mentale sono progressivi.

Negli individui con forma tardiva, i sintomi possono comparire in qualsiasi momento dall'adolescenza a 30 anni. La forma infantile spesso progredisce rapidamente, determinando un significativo deterioramento mentale e fisico.

Un sintomo caratteristico della malattia di Tay Sachs, che si verifica nel 90% dei casi, è lo sviluppo di macchie rosse sul retro degli occhi. I sintomi della malattia di Tay Sachs ad insorgenza tardiva variano notevolmente da caso a caso. Questo disturbo progredisce molto più lentamente rispetto alla forma infantile.

Gangliosidosi di tipo II (malattia di Sandhoff)

I primi sintomi della malattia di Sandhoff di solito iniziano tra i tre ei sei mesi di età. La malattia è clinicamente indistinguibile dalla gangliosidosi di tipo I.

Leucodistrofia metacromatica

I primi segni e sintomi possono essere vaghi e graduali, quindi questo disturbo è difficile da diagnosticare. Instabilità quando si cammina è spesso il primo sintomo osservato.

Occasionalmente, il primo sintomo è il ritardo nello sviluppo o il deterioramento delle prestazioni scolastiche. Nel tempo, i sintomi possono includere spasticità marcate, convulsioni e ritardo mentale profondo.

Malattie da accumulo di mucopolisaccaridi (Malattia di Hurler e varianti, tipo A, B, C, D, Morquio Tipi A e B, Malattie Maroteaux-Lamy e Sly)

Queste malattie sono causate da alterazioni nella normale ripartizione dei carboidrati complessi noti come mucopolisaccaridi.Queste malattie hanno alcune caratteristiche in comune, che includono le deformità delle ossa e delle articolazioni che interferiscono con la mobilità e spesso causano l'artrosi, specialmente delle articolazioni grandi che supportano il peso.

Tutte queste malattie, ad eccezione della malattia di Sanfilippo, interferiscono con la crescita, causando bassa statura.

Tipi di malattia di Schindler I e II

La malattia di Schindler di tipo I è la forma classica, che appare per la prima volta durante l'infanzia. Gli individui affetti sembrano svilupparsi normalmente fino all'età di un anno, quando iniziano a perdere abilità acquisite in precedenza che richiedono il coordinamento di attività fisiche e mentali.

Schindler di tipo II è la forma dell'aspetto negli adulti. I sintomi possono includere lo sviluppo di cluster di scolorimento simili a verruche sulla pelle, l'allargamento permanente di gruppi di vasi sanguigni che causano arrossamento della pelle nelle aree interessate, ispessimento relativo delle caratteristiche facciali e lieve deterioramento intellettuale.

Malattia di Batten

La malattia di Batten è la forma giovanile di un gruppo di disturbi neurologici progressivi noti come lipofuscinosi ceroide neuronale. È caratterizzato dall'accumulo di una sostanza grassa nel cervello, così come nei tessuti che non contengono cellule nervose.

La malattia di Batten è caratterizzata da una rapida progressione della visione (atrofia ottica) e da disturbi neurologici, che possono iniziare prima degli otto anni. Si verifica principalmente nelle famiglie di discendenza scandinava dal nord Europa e il disturbo colpisce il cervello e può causare il deterioramento delle funzioni intellettive e neurologiche.

Popolazione interessata

Come gruppo, si ritiene che le malattie da accumulo lisosomiale abbiano una frequenza stimata di circa uno su 5.000 nati vivi. Anche se le singole malattie sono rare, il gruppo nel suo insieme colpisce molte persone in tutto il mondo.

Alcune delle malattie hanno una maggiore incidenza in alcune popolazioni. Ad esempio, le malattie di Gaucher e Tay-Sachs sono più frequenti tra la popolazione ebraica ashkenazita. È noto che una mutazione associata alla sindrome di Hurler si verifica più frequentemente tra i popoli scandinavi e russi.

diagnosi

La diagnosi prenatale è possibile per tutti i disturbi da accumulo lisosomiale. La diagnosi precoce delle malattie da accumulo lisosomiale, sia prima della nascita sia appena possibile, è importante perché quando sono disponibili terapie, sia per la malattia stessa che per i sintomi associati, possono limitare significativamente il decorso a lungo termine e l'impatto della malattia.

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