Sintomi, cause, trattamenti di malattia di Canavan

il La malattia di Canavan È una malattia genetica rara che si verifica perché le cellule nervose nel cervello sono danneggiate e non sono in grado di comunicare tra loro.

Questa malattia è presente in ogni società ed etnia, anche se è molto più comune nella popolazione ebrea Ashkenazi (stabiliti in Europa centro-orientale) e loro discendenti, che hanno interessato 1 in 6.400-13.00 persone. La prevalenza globale è sconosciuta.

Caratteristiche della malattia di Canavan

Questa malattia è nel gruppo delle leucodistrofie. Questa categoria comprende tutte le malattie genetiche in cui la guaina mielinica che circonda gli assoni dei neuroni è danneggiato e, di conseguenza, c'è una buona comunicazione tra i neuroni.

La forma più comune e allo stesso tempo più grave di questa malattia è neonatale o infantile. Questa forma di malattia di Canavan colpisce i bambini appena nati o nei primi anni di vita.

I bambini che soffrono di questa malattia non presentano alcun problema durante i primi mesi di vita, ma iniziano a fiorire tra 3 e 5 mesi.

I sintomi principali sono dovuti al deficit di sviluppo, in cui i bambini hanno problemi motori che impediscono loro di girarsi, girare la testa o sedersi senza alcun sostegno.

Altri sintomi comuni sono la debolezza muscolare (ipotonia), lo sviluppo anormale della testa (macrocefalia) e l'irritabilità. In misura minore, possono anche avere problemi di alimentazione, convulsioni e problemi di sonno.

Un'altra forma meno comune è la malattia di Canavan di esordio nella mezza infanzia o nell'adolescenza. I bambini e gli adolescenti con questa malattia hanno problemi con lo sviluppo del linguaggio e le abilità motorie, ma questi problemi sono spesso così lievi da non essere identificati come sintomi della malattia di Canavan.

L'aspettativa di vita delle persone affette dalla malattia di Canavan è molto eterogenea e varia in modo significativo in base al momento della comparsa della malattia.

I bambini che soffrono di forma neonatale o infantile di solito vivono solo pochi anni, anche se alcuni raggiungono l'adolescenza e pochissimi fino all'età adulta. Mentre coloro che soffrono della forma giovanile hanno una normale aspettativa di vita.

sintomi

Come già detto, ci sono due forme distinte di malattia di Canavan: l'insorgenza neonatale o infantile insorgenza e media infanzia o l'adolescenza.

Inizio neonatale o infantile

I sintomi della malattia di Canavan dell'infanzia esordio neonatale o molto grave, di solito non notato fino a 3-50 mesi di età e includono macrocefalia, la perdita di testa del motore e deficit nel controllo dello sviluppo. I deficit di sviluppo diventano più evidenti man mano che il bambino invecchia.

I sintomi più gravi sono quelli relativi ai problemi motori, poiché i bambini non sono in grado di sedersi o alzarsi senza supporto, camminare o parlare. Quando invecchiano l'ipotonia può portare a spasticità.

Anche se hanno tutti questi problemi motori, possono imparare ad interagire socialmente, sorridere, indicare oggetti ...

Alcuni bambini soffrono anche di atrofia ottica, che causa problemi visivi, sebbene possano ancora identificare visivamente gli oggetti.

Quando i sintomi crescono, peggiorano causando problemi di sonno, convulsioni e problemi di alimentazione. Il bambino diventa totalmente dipendente, ha bisogno di aiuto per svolgere qualsiasi compito.

L'aspettativa di vita di questi bambini è piuttosto breve, la maggior parte muoiono in pochi anni, anche se alcuni vivono fino all'adolescenza o all'età adulta.

Media infanzia o adolescenza

La malattia di Canavan di esordio nella prima infanzia o nell'adolescenza è più lieve della precedente. I sintomi includono alcune difficoltà nello sviluppo verbale e motorio.

Anche se di solito sono così mite che non identificata come sintomi di malattia Canavan, quindi questa malattia è solitamente diagnosticata a seguito di un'analisi delle urine, dal momento che uno dei marcatori è l'elevata concentrazione di acido aspartico N-acetil (NAA , per il suo acronimo in inglese) nelle urine.

cause

Questa malattia è causata da una mutazione in un gene chiamato ASPA. Questo gene è controllato dall'enzima aspartoacilasi, responsabile della degradazione delle molecole NAA.

La mutazione del gene ASPA induce l'aspartoacilasi a ridurre la sua efficacia, quindi non degraderà abbastanza molecole di NAA e ci sarà un'alta concentrazione di questa sostanza. Prima si verifica questa mutazione, gli effetti peggiori che ha.

Sebbene non sia noto il funzionamento delle molecole di NAA, sembra che sono coinvolte nel trasporto di molecole d'acqua attraverso i neuroni e troppo di questa sostanza impedisce nuova mielina è formata e distrutto quello esistente. Ciò fa sì che le connessioni tra i neuroni non funzionino correttamente e il cervello non sia in grado di svilupparsi normalmente.

Inoltre, questa malattia può essere ereditata in modo autosomico recessivo. Quindi, se ogni membro della coppia è portatore della variante patogena del gene ASPA e decide di avere un figlio, è probabile che:

• Il bambino presenta la malattia nel 25% dei casi.
• Il figlio è portatore nel 50% dei casi, ma non presenta problemi.
• Il figlio non è nemmeno una portante al 25%.

Fonte dell'immagine: National Institute of Health, NIH, 2016. Vettore = vettore, interessato = interessato, non interessato = non interessato.

E 'molto importante che gli individui appartenenti alla popolazione a rischio, in questo caso, i discendenti di ebrei ashkenaziti un'analisi genetica è condotta per vedere se trasportano il gene ASPA prima di avere un figlio.

trattamento

Il trattamento dipende dalla forma della malattia e dai sintomi che ogni individuo presenta.

Trattamento per malattia di Canavan neonatale o infantile

Non v'è attualmente alcuna cura per la malattia di Canavan, in modo che le terapie disponibili si concentrano sul miglioramento della qualità della vita dei pazienti che danno supporto nutriéndole e hidratándole e nella prevenzione e trattamento delle infezioni.

Si raccomanda che i bambini ricevono la terapia fisica per migliorare la postura e le capacità motorie per prevenire e curare contratture e problemi muscolari, come piaghe da decubito. Possono anche partecipare a programmi terapeutici ed educativi per migliorare le loro capacità comunicative.

Il trattamento con farmaci comprende farmaci antiepilettici (AED) se il bambino soffre di convulsioni, acetazolamide (nome commerciale Diamox)^®) per ridurre la pressione intracranica e le iniezioni della tossina botulinica (Botox)^®) per trattare la spasticità se è presente.

È necessario seguire ogni 6 mesi per verificare lo stato del bambino e come sta andando il suo sviluppo.

Trattamento per la malattia di Canavan di mezza infanzia o adolescenza

Le persone che soffrono di questa forma di malattia presentano sintomi molto più lievi, quindi di solito hanno bisogno solo di terapie per migliorare la loro lingua o programmi educativi speciali. Non hanno bisogno di alcun farmaco.

Si raccomanda di tenere traccia delle condizioni del bambino ogni anno.

Nuove terapie di trattamento

L'efficacia di altre terapie è attualmente allo studio sia negli uomini che nei modelli animali.

Studi con gli umani

- Vettore non virale

L'efficacia di un trapianto genetico è stata studiata nel cervello di bambini affetti dalla malattia di Canavan, utilizzando un vettore non virale.

I primi risultati dimostrano che questo tipo di trapianto è ben tollerato dai bambini e causa alcuni cambiamenti biochimici, radiologici e metaboliche, ma non utile per curare la malattia, quindi è ancora in fase di sperimentazione (Leone et al 2000, Janson et al 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) stanno conducendo uno studio in cui il gene sano ASPA viene trapiantato in diversi punti del corpo dei bambini, usando l'AAV2 come vettore. In uno dei test in cui hanno partecipato 10 bambini volontari. In 3 di loro il trapianto ha funzionato e neutralizzato i suoi anticorpi, ma nessuno dei bambini è migliorato.

- citrato di litio

Il citrato di litio può ridurre il livello di concentrazione di NAA nel cervello, quindi Assadi et al. (2010) hanno deciso di condurre un esperimento in cui hanno somministrato citrato di litio a 6 persone con malattia di Canavan per 60 giorni.

È stato riscontrato che i livelli di concentrazione di NAA nei gangli basali e nella sostanza bianca del lobo frontale, sebbene non siano stati riscontrati miglioramenti clinici.

- Triacetato di glicerina

La mancanza di enzimi aspartoacilasas cause hanno bassi livelli di acetato nel cervello, in modo Mahavarao e la sua squadra (2009) ha deciso di amministrare glicerolo triacetato due pazienti con malattia Canaval di aumentare i loro livelli di acetato e vedere se questo aumento anche i livelli di aspartoacilasi.

Il composto è stato ben tollerato dai pazienti, sebbene non siano stati riscontrati miglioramenti clinici. Attualmente stanno eseguendo dei test somministrando una quantità maggiore di triacetato di glicerina.

Studi con animali

Uno dei modi per creare modelli animali che rappresentano una malattia è creare animali knock-out. Questi animali, solitamente topi, sono geneticamente modificati per rimuovere o modificare il gene che è alterato nella malattia. In questo caso il gene modificato è il gene ASPA.

I modelli animali servono a capire meglio la malattia, a studiarne il correlato biologico ea verificare l'efficacia di nuovi trattamenti.

Matalon et al. (2003) hanno usato topi knockout per verificare l'efficacia di una terapia genica con AAV2 come vettore. Hanno scoperto che ci sono stati miglioramenti nelle guaine mieliniche, ma solo in alcune parti, non nell'intero cervello.

Il team Surendran in collaborazione con Genzyme Corporation (2004), ha testato un trattamento con trapianto di cellule staminali. Hanno scoperto che erano stati prodotti nuovi oligodendrociti, ma non abbastanza per ripristinare tutte le guaine mieliniche.

Un altro team ha testato una terapia che doveva sostituire enzimi non aspartoaciclasa funzionano bene con quelli nuovi che sono stati iniettati nel peritoneo di topi knock-out.

I risultati a breve termine hanno dimostrato che gli enzimi sono riusciti a superare la barriera emato-encefalica (raggiungendo il loro obiettivo) e sono stati in grado di ridurre significativamente i livelli di NAA nel cervello.Anche se questi risultati sono promettenti, è necessario uno studio longitudinale per testare gli effetti a lungo termine (Zano et al., 2011).

diagnosi

I primi segnali che avvertono i medici che qualcosa non va bene sono i fisici, in particolare l'ipotonia e la macrocefalia.

Normalmente, questi segni si osservano se uno studio di solito è fatto con neurouimagen il bambino per verificare la presenza di segni di leucodistrofia, come bassa densità della materia bianca. È interessante notare che questo test è meno efficace nei bambini con Canavan inizio della malattia nell'infanzia o nell'adolescenza mezzo.

Una volta dimostrato che il bambino soffre di leucodistrofia, vengono fatti test più specifici per escludere altre malattie, tra cui:

• Controlla i livelli NAA con:
  • Analisi delle urine
  • Analizzando il liquido amniotico (se il bambino non è ancora nato).
• Controlla l'attività degli enzimi aspartoaciclasse attraverso:
  • Colture di cellule della pelle per controllare i livelli di fibroblasti (sebbene questo test sia inaffidabile).
  • Livelli di questo enzima nei globuli bianchi e nelle piastrine.
  • Amniociti (cellula fetale) se il bambino non è ancora nato.

L'ultimo passo per confermare la malattia sarebbe quello di effettuare uno studio genetico nel modo seguente:

1. Sono presenti viene verificato se alcune delle varianti patogeniche di ASPA gene (i più noti sono p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter e p.Ala305Glu).
2. Se solo una di queste varianti è presente o nessuna è presente, viene eseguita un'analisi di sequenziamento.
3. Se nell'analisi di sequenziamento viene trovata una sola variante o nessuna, viene eseguita un'analisi di duplicazione e cancellazione.

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