Malattie mitocondriali Sintomi, cause, trattamenti



il malattie mitocondriali sono un gruppo molto eterogeneo di disturbi che insorgono come conseguenza della disfunzione della catena respiratoria mitocondriale (Chinnery, 2014).

Essi sono il risultato di mutazioni spontanei o ereditarie sia nel DNA mitocondriale (mtDNA) o del DNA nucleare (nDNA), portando a funzioni interrotto delle proteine ​​o molecole di RNA (acido ribonucleico) che normalmente risiedono nel mitocondri ( Uited Mitocondrial Disease Foundation).

La catena respiratoria mitocondriale (CRM) è composta da cinque complessi (I, II, III, IV e V) e due molecole che agiscono come un collegamento, il coenzima Q e il citocromo c. L'ampia gamma di alterazioni nel metabolismo ossidativo mitocondriale, condiziona strutture eterogenee racchiuse sotto il nome di malattie mitocondriali (Eirís, 2008).

Ma per comprendere meglio in cosa consistono questi disordini, dobbiamo sapere quali sono i mitocondri.

Cosa sono i mitocondri?

I mitocondri sono organuli citoplasmatici coinvolti nella fosforilazione ossidativa. Sono responsabili della creazione di oltre il 90% dell'energia necessaria all'organismo per sostenere la vita e sostenere la crescita.

Quando i mitocondri falliscono, ogni volta viene generata meno energia all'interno della cellula causando danni alle cellule e persino la morte della cellula.

Se questo processo viene ripetuto in tutto il corpo, i sistemi completi iniziano a fallire e la vita della persona che soffre può essere seriamente compromessa.

La malattia colpisce principalmente i bambini, ma l'insorgenza della malattia negli adulti sta diventando sempre più comune (United Mitocondrial Disease Foundation).

Una volta che i mitocondri sono chiari, è noto che ogni cellula umana contiene migliaia di copie del DNA mitocondriale (mtDNA). Alla nascita, di solito sono tutti identici, che si chiama omoplasma. Al contrario, gli individui con disturbi mitocondriali derivanti dalla mutazione del mtDNA possono ospitare una miscela di mtDNA di tipo selvaggio e mutato all'interno di ciascuna cellula, che viene definita eteroplasmia. (Chinnery, 2014).

Mentre alcune malattie mitocondriali colpiscono un solo organo, per esempio l'occhio in neuropatia ottica ereditaria di Leber, molti altri disturbi mitocondriali coinvolgere molteplici sistemi di organi e spesso hanno caratteristiche neurologiche e miopatici. I disturbi mitocondriali possono verificarsi a qualsiasi età (Chinnery, 2014).

Prevalenza delle malattie mitocondriali

Per quanto riguarda il prevalenza, I disturbi mitocondriali sono più comuni di quanto si pensasse in precedenza, al punto di essere uno dei più frequenti disturbi metabolici ereditari.

Sulla base dei dati disponibili, una stima prudente della prevalenza delle malattie mitocondriali è di 11,5 per 100.000 abitanti (Chinnery, 2014).

Arpa e collaboratori (2003) stimano che la prevalenza calcolata in Spagna sia 5.7: 100.000 per le persone di età superiore ai 14 anni.

Elenco delle più frequenti malattie mitocondriali

Poiché i mitocondri svolgono così tante funzioni diverse in diversi tessuti, ci sono letteralmente centinaia di malattie mitocondriali.

Ogni disturbo produce uno spettro di sintomi e segni che possono essere fonte di confusione per pazienti e medici nelle prime fasi della diagnosi.

A causa della complessa interazione tra centinaia di geni e le cellule devono cooperare per mantenere la nostra macchina metabolica senza intoppi, è un segno distintivo di mutazioni del mtDNA malattia mitocondriale identico può produrre malattie non identici (Stati mitocondriale Disease Foundation).

Pertanto, alcune delle più frequenti sindromi e segni di patologia mitocondriale sono le seguenti (Chinnery, 2014: Associazione di pazienti con patologia mitocondriale):

  • Sindrome di Alpers-Huttenlocher: È caratterizzato da ipotonia, convulsioni e insufficienza epatica.
  • Sindrome da neuropatia atassica: Caratterizzato da epilessia, disartria e / o miopatia.
  • Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO): Si presenta con oftalmoplegia esterna, ptosi bilaterale e miopatia prossimale lieve.
  • Sindrome di Kearns-Sayre (KSS): oftalmoplegia esterna progressiva che inizia prima dei 20 anni, retinopatia pigmentosa, atassia, miopatia, disfagia, diabete mellito, ipoparatiroidismo, demenza.
  • Sindrome di Pearson: Anemia sideroblastica nell'infanzia, pancitopenia, insufficienza pancreatica esocrina, difetti tubulari renali.
  • Miopatia e acidosi lattica infantile: Ipotonia nel primo anno di vita, difficoltà di alimentazione e respirazione. La forma fatale potrebbe essere associata a cardiomiopatia e / o sindrome di Toni-Fanconi-Debre.
  • Sindrome di Leigh: Segni di encefalopatia del cervelletto e del tronco cerebrale dell'inizio del bambino, storia materna di malattia neurologica o sindrome di Leigh.
  • Sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (MDS): Inizia durante l'infanzia e caratterizzato da debolezza muscolare e / o insufficienza epatica.
  • Debolezza neurogena con atassia e rinite pigmentosa (NARP): Neuropatia periferica di esordio adulto o tarda infanzia, atassia, retinopatia pigmentaria.
  • Encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di ictus (sindrome MELAS): Episodi che simulano ictus prima dei 40 anni, convulsioni e / o demenza e acidosi lattica.
  • Miopatia mioclonica epilettica con atassia sensoriale (MEMSA): Caratterizzato da miopatia, convulsioni e atassia cerebellare.
  • Epilessia mioclonica con fibre rosse strappate (Merrf): Mioclonie, convulsioni, atassia cerebellare, miopatia, demenza, atrofia ottica e spasticità.
  • Encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE): Inizio prima dei 20 anni, oftalmoplegia esterna progressiva, ptosi, debolezza delle estremità e problemi digestivi, tra gli altri.
  • Neuropatia ottica ereditaria Leber (Lhon): Compromissione visiva subacuta bilaterale pallida. Età media di inizio a 24 anni. Maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini con un rapporto di 4: 1. Caratterizzato da distonia e sindromi da pre-cardiaco.

sintomi

I sintomi delle malattie mitocondriali sono molto vari e dipendono da dove si trova il danno, tra le altre cose.

Alcuni disturbi mitocondriali colpiscono solo un organo, ma la maggior parte coinvolge più sistemi.

Pertanto, il più comuni sintomi generali della malattia mitocondriale includono:

  • Difetto nella crescita
  • Ritardo psicomotorio
  • Ptosi parpebrale
  • Oftalmoplegia esterna
  • Alterazioni degli occhi
  • Miopatia prossimale
  • Intolleranza all'esercizio
  • Ipotonia centrale o periferica
  • cardiomiopatia
  • Sordità neurosensoriale,
  • Atrofia ottica
  • Retinopatia pigmentosa
  • Diabete mellito
  • Disturbi gastrointestinali
  • Sindrome da malassorbimento
  • Disturbi endocrini
  • Disturbi ematologici

il sintomi correlati al sistema nervoso centrale Fluttuano frequentemente e tra loro ci sono:

  • encefalopatia
  • convulsioni
  • demenza
  • emicrania
  • Episodi simili a ictus
  • atassia
  • spasticità

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

cause

I disordini mitocondriali possono essere causati da difetti nel DNA nucleare (nDNA) o nel DNA mitocondriale (mtDNA).

I difetti genetici nucleari possono essere ereditati in modo autosomico dominante o autosomico recessivo. I difetti del DNA mitocondriale sono trasmessi dall'eredità materna.

La delezione del DNA mitocondriale di solito si verifica de novo e quindi causa la malattia in un singolo membro della famiglia.

Il padre di un individuo affetto non è a rischio di avere la variante patogenica del mtDNA, ma la madre di un individuo affetto ha solitamente la variante patogenetica mitocondriale e può o meno avere sintomi (Chinnery, 2014).

Diagnosi di malattie mitocondriali

Con più di 1000 geni nucleari che codificano per proteine ​​mitocondriali, la diagnosi molecolare può rappresentare una sfida. (Chinnery, 2014).

Per questo motivo, la diagnosi delle malattie mitocondriali si basa sul sospetto clinico, suggerito dai dati dell'anamnesi, dall'esame fisico e dai risultati delle esplorazioni complementari generali. Successivamente, vengono eseguiti test specifici sulla disfunzione mitocondriale.

il esplorazioni di solito necessarie nel processo di studio della malattia includono:

  • Esame del fundus che consente di osservare l'interno del bulbo oculare per diagnosticare una malattia.
  • Elettroencefalogramma (EEG).
  • Potenziali evocati uditivi, potenziali somatosensoriali e potenziali evocati visivi.
  • Elettromiogramma (EMG).
  • Studio elettroneurografico e test di neuroimaging come la TAC cerebrale e, in particolare, la risonanza magnetica cerebrale (MR), essendo in grado di essere una RM spettroscopica molto utile.

Ad esempio, è stato osservato che segnali iperintensi bilaterali nei nuclei della base sono tipici della sindrome di Leigh.

Le lesioni simili agli infarti negli emisferi cerebrali posteriori sono presenti nella sindrome MELAS, mentre nella sindrome di Kearn-Sayre sono visualizzati segnali diffusamente anormali della sostanza bianca cerebrale.

Le calcificazioni dei gangli della base sono comuni nella sindrome di MELAS e di Kearn-Sayre (Eirís, 2008).

Di solito è anche fatto a studio metabolico iniziale eseguire poi test diagnostici di conferma quali studi morfologici e istodinamematici, microscopia elettronica, studio biochimico e studio genetico volti a dimostrare alterazioni nel mtDNA e in futuro anche di nDNA.

Per quanto riguarda il studio genetico, si trova che in alcuni individui il quadro clinico è caratteristico di uno specifico disturbo mitocondriale e la diagnosi può essere confermata dall'identificazione di una variante patogenica del mtDNA.

Invece, nella maggior parte delle persone, non è questo il caso, ed è necessario un approccio più strutturato, studiato dalla storia di famiglia, esami del sangue e / o la concentrazione di lattato nel liquido cerebrospinale di studi di neuroimaging, valutazione cardiaca, e test genetici molecolari.

Infine, in molte persone in cui il test genetico molecolare non fornisce molte informazioni o non può confermare una diagnosi, è possibile eseguire una varietà di diversi studi clinici, come un biopsia muscolare per la funzione della catena respiratoria (Chinnery, 2014).

trattamento

Non esiste un trattamento curativo specifico per le malattie mitocondriali. Il trattamento della malattia mitocondriale è in gran parte di supporto, palliative e può includere la diagnosi precoce e il trattamento del diabete mellito, la frequenza cardiaca, la correzione ptosi, sostituzione lenti intraoculari di cataratta e l'impianto cocleare per sordità neurosensoriale (Chinney, 2014).

Tra i misure generali meet (Eirís, 2008):

  • Evitare lo stress termico (febbre o basse temperature)
  • Evita un intenso esercizio fisico. L'esercizio aerobico, tuttavia, può migliorare la capacità di energia muscolare.
  • EVITARE farmaci depressivi della catena respiratoria mitocondriale (fenitoina, barbiturici) e gli inibitori della sintesi proteica mitocondriale (cloramfenicolo, tetracicline) o il metabolismo carnitina (acido valproico) (Eirís, 2008).

Tra i misure farmacologiche meet (Eirís, 2008):

  • Coenzima Q10 (ubichinone): potente antiossidante che trasferisce gli elettroni dai complessi I e II al citocromo C.
  • Idebenone: simile al CoQ10. Attraversa la barriera emato-encefalica e ha potere antiossidante.
  • Vitamine: come riboflavina e sodio succinato. Il trattamento con vitamina K e C migliora la fosforilazione ossidativa. In alcune alterazioni della catena respiratoria mitocondriale è stato riportato osservazioni isolate di miglioramento clinico mediante somministrazione di tiamina, riboflavina e niacinamide come agiscono come cofattori nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. L'acido lipoico può anche essere efficace nell'aumentare la sintesi di ATP cellulare e facilitare l'utilizzo e l'ossidazione del glucosio.
  • Corticosteroidi e inibitori delle monoaminossidasi: possono essere efficaci perché inibiscono la perossidazione e proteggono le membrane.
  • L-carnitina: migliora la debolezza muscolare, la cardiomiopatia e occasionalmente l'encefalopatia.
  • L-Triptofano: può occasionalmente esercitare un miglioramento del mioclono e della ventilazione in alcuni pazienti con MERRF.
  • Dicloroacetato di sodio: inibisce la sintesi epatica di glucosio e ne stimola l'uso da parte dei tessuti periferici, migliorando il metabolismo ossidativo cerebrale. Dovrebbe essere usato in associazione con la tiamina.

previsione

malattie mitocondriali sono solitamente processi degenerativi, sebbene in alcuni casi può avere un decorso cronico stazionario con manifestazioni neurologiche ricorrenti e anche mostrare miglioramento spontaneo al recupero, come con carenza benigna COX.

Di solito, la prognosi è migliore nelle forme miopatiche pure rispetto a quelle encefalopatiche. La malattia nei bambini tende ad essere più aggressiva che nelle persone in cui si manifesta già da adulti.

Il trattamento in generale raggiunge solo un rallentamento del processo naturale, con alcune eccezioni tra cui i principali processi di carenza di CoQ10 o carnitina (Eirís, 2008).

Se desideri maggiori informazioni dal punto di vista di una persona interessata, puoi andare a questo video esplicativo.

riferimenti

  1. Chinnery, P. F. (2014). Panoramica sui disturbi mitocondriali. Recensioni geniche,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalenza e progressione delle malattie mitocondriali: uno studio su 50 pazienti. Nervo muscolare, 28, 690-695.
  3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. e Castro, M. (2008). Malattie mitocondriali. Protocolli diagnostici terapeutici di AEP: Neurologia pediatrica, 15, 105-112.