Sindrome di Zellweger Sintomi, cause, trattamento

il Sindrome di Zellweger, Nota anche come sindrome cerebro-epato-renale è un tipo di malattia metabolica classificati in malattie perossisomiali (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Giros, Ruiz e Roels, 2003).

Questa malattia è caratterizzata da accumulo anomalo o trasformazione di vari composti, acido fitanico, acidi biliari colesterolo o, in settori come il cervello, fegato o reni (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Clinicamente, la sindrome di Zellweger è definita dalla presentazione di vari segni e sintomi medici correlati a anomalie e malformazioni facciali, epatomegalia e grave disfunzione neurologica (Rodillo et al., 1996).

Inoltre, l'origine eziologica di questa malattia si trova in un'anomalia genetica che si traduce in una produzione o attività carente del perossisoma. Un componente cellulare con un metabolismo eccezionale varie sostanze biochimiche nel nostro corpo (Giros, Lopez Rammer, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdà, 2016) di carta.

Come per la diagnosi di sindrome di Zellweger, nonché esame fisico e l'identificazione delle manifestazioni cliniche, include una grande varietà di prove di laboratorio: analisi biochimiche, studi istologici, neuroimaging, ultrasuoni, elettroencefalografia, esame oftalmologico, analisi funzione cardiaca, ecc. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels, 2003).

Gli studi sperimentali in corso non sono ancora riusciti a identificare una cura per la sindrome di Zellweger. Tutti gli interventi terapeutici si basano principalmente sul trattamento sintomatico e palliativo (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Nella maggior parte dei casi, le persone affette dalla sindrome di Zellweger di solito non superano i 2 anni di età, a causa delle importanti complicazioni mediche coinvolte.

Caratteristiche della sindrome di Zellweger

La sindrome di Zellweger è una malattia congenita di origine genetica classificata nelle cosiddette malattie o disordini perossisomali della biogenesi del perossisoma (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2016).

I disordini perossisomiali o le malattie costituiscono un ampio gruppo di patologie metaboliche causate da un'anormalità nella formazione o nella funzione del perossisoma (Hospital Sant Joan de Déu, 2016):

Il perossisoma è un organello cellulare che contiene varie proteine ​​responsabili di svolgere numerose funzioni metaboliche, come la degradazione o la sintesi di sostanze biochimiche.

Questo organello o composto cellulare, può essere localizzato in quasi tutti i tessuti del corpo, tuttavia, è più comune predominare nelle aree del cervello, dei reni o del fegato.

Inoltre, possono essere formati da una divisione e moltiplicazione di cellule esistenti o da nuovi processi di proliferazione, sintetizzati da varie proteine ​​situate nei nuclei delle cellule.

Pertanto, la biogenesi o la produzione del perossisoma è influenzata dall'attività di varie proteine, codificate a livello genetico da circa 16 geni diversi, la cui alterazione può causare importanti anomalie in questo composto cellulare.

Nel caso della sindrome di Zellweger, vi è un'anomalia nella biogenesi del perossisoma che si traduce in un accumulo patologico di vari composti che sono tossici o non sono stati degradati correttamente.

Le analisi biochimiche condotte nell'ambito della ricerca sulla sindrome di Zellweger hanno mostrato alte concentrazioni di acido fitanico, acidi polinsaturi, acidi urinari, colesterolo, acidi biliari, ecc.

Inoltre, questo tipo di alterazioni può anche avere un impatto significativo sulla sintesi dei plasmogeni, una sostanza fondamentale nello sviluppo del cervello.

Di conseguenza, le persone colpite da sindrome di Zellweger hanno una grande varietà di sintomi neurologici, craniofacciale anormale, rene e disturbi epatici che compromettono gravemente la sopravvivenza di questi (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Giros, Ruiz e Roels , 2003).

Questa malattia fu inizialmente descritta da Hans Zellweger (1964) dal quale ottenne il suo nome e il suo gruppo di lavoro (Valdez Geraldo et al., 2009).

Nel suo rapporto clinico, Zellweger si riferiva a due pazienti fratelli il cui stato clinico era caratterizzato da un fallimento multifunzionale, associato all'assenza di perossisomi.

Successivamente, nel 1973, Goldfischer e colleghi trova l'assenza di questi organelli cellulari ad un livello specifico nei reni e nel fegato (Prudencio Beltran, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

Allo stato attuale, la sindrome di Zellweger è definita come una delle varianti più gravi delle malattie perossisomali, le cui caratteristiche cliniche causeranno un deterioramento sistematico della persona colpita (Braverman, 2012).

statistica

La sindrome di Zellweger è considerata una patologia rara, rara nella popolazione generale (Genetics Home Reference, 2016).

Gli studi statistici hanno mostrato un'incidenza approssimativa di un caso per 50.000 persone (Genetics Home Reference, 2016).

Per quanto riguarda le caratteristiche sociodemografiche associate alla prevalenza di questa malattia, la ricerca attuale non ha riscontrato una maggiore incidenza associata a sesso, provenienza geografica o appartenente a particolari gruppi etnici e / o razziali (Organizzazione nazionale per i disturbi rari, 2013 ).

Nonostante questo, alcuni autori come (Braverman, 2012), sottolineano la presenza di una prevalenza differenziale associata a diversi paesi:

• Stati Uniti: 1 caso per ogni 50.000 abitanti.
• Giappone: 1 caso per 500.000 abitanti.
• Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 caso per ogni 12.000 abitanti.

Inoltre, in molti casi questa patologia rimane non diagnosticata a causa della sua rapida progressione e dell'elevata mortalità, quindi i dati statistici relativi alla sua prevalenza potrebbero essere sottostimati (Organizzazione Nazionale per i Disturbi Rari, 2013).

Segni e sintomi

Le caratteristiche cliniche della sindrome di Zellweger saranno classificate in diversi gruppi: alterazioni craniofacciali, alterazioni neurologiche e anomalie epatiche / renali (Genetics Home Reference, 2016, National Organization for Rare Disorders, 2013).

Disturbi craniofacciali

Molte delle persone con la sindrome di Zellweger hanno un fenotipo facciale atipico caratterizzato da:

• dolicocefalia: la struttura cranica globale può presentare una struttura anormale, caratterizzata da un allungamento delle regioni anteriore e posteriore.
• Aspetto facciale appiattitoIn generale, tutte le strutture che compongono il viso di solito mostrano uno sviluppo scarso. In questo senso, tendono ad essere più piccoli del normale o, al contrario, si sviluppano in modo incompleto. Di conseguenza, la sensazione visiva è un appiattimento dell'area facciale.
• Appartamento occipitale: la parte posteriore della testa, situata tra la parte finale del cranio e il collo, può svilupparsi male, dando origine a una configurazione anormalmente appiattita.
• Frontale ingombrante, largo e largoIn generale, la dimensione totale della fronte o dell'area frontale del cranio è solitamente più grande del normale, mostrando una protrusione significativa.
• Ampia radice nasale: La struttura ossea del naso di solito si sviluppa con un volume più alto del normale o previsto, quindi di solito ha un aspetto ampio e robusto. Inoltre, la presenza di passaggi nasali invertiti è solitamente un'altra delle caratteristiche più frequenti in questa sindrome.
• Anomalie oftalmologiche: le fosse oculari sono generalmente mal definite. Inoltre, lo sviluppo di patologie corneali è frequente. Molti degli individui affetti possono avere una capacità visiva significativamente ridotta.
• micrognatia: In questo caso, sia il mento che il resto della struttura della mascella tendono a svilupparsi con un volume ridotto, dando origine ad altre alterazioni orali e dentali secondarie.
• Malformazione del padiglione uditivo: le orecchie di solito appaiono deformate o con uno sviluppo molto scarso. In questo senso, non solo provocano malformazioni estetiche, ma ci possono essere casi abbondanti di udito ridotto.
• Anomalie orali: Nel caso della struttura interna della bocca, è comune vedere fessure palatali.
• Eccesso di pelle: In particolare, è comune identificare un significativo eccesso di pelle nel collo.

Alterazioni neurologiche

Le patologie legate alla struttura e alla funzione del sistema nervoso sono di solito i sintomi più gravi della sindrome di Zellweger.

In generale, le complicanze mediche di natura neurologica sono principalmente dovute ad un'alterazione della migrazione neuronale, perdita o lesione delle guaine mieliniche (demielinizzazione) e atrofia significativa della sostanza bianca (leucodistrofia).

Di conseguenza, è anche possibile osservare lo sviluppo della macrocefalia (aumento anormale del perimetro cranico) o di microcefalia (riduzione significativa del perimetro cranico).

Pertanto, alcune delle complicazioni secondarie a queste alterazioni neurologiche sono caratterizzate dalla presenza di:

• convulsioni: Le anomalie strutturali e funzionali a livello cerebrale possono generare un'attività elettrica neuronale carente e asincrona. Pertanto, può portare alla sofferenza di episodi ricorrenti di spasmi muscolari improvvisi e incontrollabili, rigidità muscolare o periodi di assenza.
• Ipotonia muscolareIn generale, i gruppi muscolari tendono ad avere un tono ridotto e non funzionale che rende difficile l'esecuzione di qualsiasi tipo di attività motoria.
• Udito e perdita visivaOltre alle malformazioni additive e oftalmologiche, è possibile che un'alterazione della capacità visiva e uditiva sia secondaria a un'anomalia neurologica, come la lesione dei terminali dei nervi periferici.
• Disabilità intellettiva: le molteplici anomalie neurologiche implicano solitamente uno sviluppo intellettuale e cognitivo molto limitato.

Anomalie epatiche e renali

Nonostante abbia un'incidenza più lieve, rispetto ai segni sopra descritti, alcuni sistemi come il rene o il fegato possono anche essere significativamente danneggiati:

• splenomegalia: la milza e le strutture adiacenti possono crescere più del solito, dando luogo a diverse anomalie funzionali.
• epatomegalia: il fegato di solito si sviluppa in modo anomalo, raggiungendo dimensioni maggiori del normale o supportato dalla struttura corporea.
• cirrosi: a causa di alterazioni metaboliche, è possibile la conservazione anormale e patologica di materiale grasso nel fegato.
• itterizia: come in altri casi, le carenze metaboliche possono portare alla presenza di livelli anormalmente alti di bilirubina nel sangue, producendo una colorazione gialla a livello cutaneo e oculare.

cause

Come abbiamo sottolineato nella descrizione iniziale, la sindrome di Zellweger ha la sua origine in una carente biogenesi del peroxoisoma (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Tuttavia, questo meccanismo metabolico anomalo trova la sua causa eziologica in un'alterazione genetica.

In particolare, diversi studi sono giunti a identificare mutazioni specifiche in un'ampia varietà di geni, intorno al 14-16 (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo e Pérez-Cerdá, 2016).

Sebbene non tutte le funzioni di questi geni siano conosciute con precisione, è stato osservato che svolgono un ruolo di primo piano nella generazione di istruzioni biochimiche per la produzione di un gruppo di proteine ​​chiamate perossine (Genetics Home Reference, 2016).

Questo tipo di proteina è un componente fondamentale nella formazione di organelli cellulari chiamati perossisomi (Genetics Home Reference, 2016).

Di conseguenza, queste mutazioni genetiche possono portare a uno sviluppo carente della biogenesi dei perossisomi e quindi della loro attività funzionale (Genetics Home Reference, 2016).

diagnosi

La sindrome di Zellweger può essere diagnosticata durante la gravidanza o nella fase post-natale.

Nel caso della diagnosi prenatale, l'ecografia del controllo della gravidanza può mostrare varie strutture di anomalie compatibili con questa patologia, come ritardo della crescita intrauterina o malformazioni cranio-facciali.

Tuttavia, è essenziale eseguire un'analisi biochimica attraverso l'estrazione del sangue e il campionamento dei villi coriali per determinare la presenza di un disordine metabolico di origine genetica.

D'altra parte, nel caso della diagnosi postnatale, l'esame obiettivo offre risultati clinici sufficienti a confermare la sua presenza, sebbene vengano eseguiti vari test per escludere altri tipi di patologie.

Alcuni dei test di laboratorio utilizzati nella diagnosi si basano su esami istologici e biochimici o su test di neuroimaging (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz e Roels, 2003).

trattamento

Come in altri tipi di patologie genetiche, una cura per la sindrome di Zellwerger non è stata ancora identificata.

In questo caso, gli interventi medici sono diretti verso metodi di supporto vitale e trattamento farmacologico.

Le complicanze mediche di solito progrediscono in modo esponenziale, quindi il peggioramento dello stato clinico delle persone colpite è inevitabile.

La maggior parte delle persone affette dalla sindrome di Zellweger di solito non supera i 2 anni di età.

riferimenti

1. Braveman, N. (2012). Sindrome di Zellweger. Ottenuto da Orphanet:.
2. Déu, H. S. (2009). Malattie perossisomali. Ospedale Sant Joande Déu.
3. Girós, M. L.; et al.,. (2016). Protocollo per la diagnosi e il trattamento dei disordini perossisomali dello spettro di Zellweger e della condrodisplasia punteggiata rizomelica ".
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